Investigadores de la Universidad de Tel Aviv y de la Universidad de Lisboa han identificado y sintetizado una pequeña molécula que podría ser una alternativa más accesible a un anticuerpo que se utiliza con éxito para tratar una serie de cánceres.

Detrás de este innovador avance se encuentra un equipo internacional de investigadores dirigido por la profesora Ronit Sachi-Fainaro. Ella es jefa del Centro de Investigación en Biología del Cáncer y directora del Laboratorio de Investigación del Cáncer y Nanomedicina de la Facultad de Medicina Sackler de la Universidad de Tel Aviv, y las profesoras Helena Florindo y Rita Guedes del Instituto de Investigación de Medicamentos de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Lisboa. Los resultados del estudio se publicaron en el Journal for ImmunoTherapy of Cancer.

“En 2018, el Premio Nobel de Medicina fue otorgado a James Allison y Tasuku Honjo por su contribución al estudio de la inmunoterapia. Este es el tratamiento del cáncer a través de la activación del sistema inmunológico”, dice el Prof. Satchi-Fainaro, galardonado con el Premio Familia Kadar 2020.

“Honjo descubrió que las células inmunitarias denominadas células T expresan la proteína PD-1 que desactiva la actividad propia de las células T cuando se une a la proteína PD-L1 expresada en las células cancerosas. De hecho, la interacción entre la PD-1 y la PD-L1 permite a las células cancerosas paralizar las células T, impidiéndoles atacar a las células cancerosas. Honjo ha desarrollado anticuerpos que neutralizan la PD-1 o la PD-L1, liberando así a las células T para que luchen eficazmente contra el cáncer”.

Los anticuerpos contra las proteínas PD-1/PD-L1 ya están aprobados para su uso clínico y se consideran la gran promesa en la lucha contra el cáncer. Esta inmunoterapia puede mejorar significativamente el resultado de los pacientes, sin los graves efectos secundarios que acompañan a tratamientos como la quimioterapia. Pero los anticuerpos son caros de producir, por lo que no están al alcance de todos los pacientes.

Además, el tratamiento no afecta a todas las partes de los tumores sólidos porque los anticuerpos son demasiado grandes para penetrar y llegar a las zonas menos accesibles y expuestas del tumor. Ahora, investigadores de la Universidad de Tel Aviv y la Universidad de Lisboa han utilizado herramientas bioinformáticas y de análisis de datos. Lo hicieron para encontrar una alternativa más pequeña e inteligente a estos anticuerpos.

“La doctora Rita Acúrcio, investigadora postdoctoral, comenzó con miles de estructuras moleculares y, mediante el uso de modelos de diseño de fármacos asistido por ordenador (CADD) y bases de datos, redujimos la lista de candidatos hasta llegar a la mejor estructura”, explica el profesor Satchi-Fainaro. “En la segunda etapa, confirmamos que la pequeña molécula controla el crecimiento de los tumores con la misma eficacia que los anticuerpos. Inhibe la PD-L1 en animales diseñados para tener células T humanas”.

“En otras palabras, hemos desarrollado una molécula que puede inhibir la unión de PD-1/PD-L1 y recordar al sistema inmunitario que debe atacar el cáncer. Además, la nueva molécula tiene algunas ventajas importantes sobre el tratamiento con anticuerpos. En primer lugar, el costo: como el anticuerpo es una molécula biológica y no sintética, su producción requiere una infraestructura compleja y fondos considerables. El costo es de 200.000 dólares al año por paciente. En cambio, ya hemos sintetizado la pequeña molécula con un equipo sencillo, en poco tiempo y a una fracción del coste. Otra ventaja de la pequeña molécula es que los pacientes probablemente podrán tomarla en casa por vía oral. Sin necesidad de administrarla por vía intravenosa en el hospital”.

Además de las consideraciones de accesibilidad, nuestros experimentos muestran que la pequeña molécula mejora la activación de las células inmunitarias dentro de la masa tumoral sólida. “La superficie de un tumor sólido es heterogénea”, relata el profesor Satchi-Fainaro.

“Si hay menos vasos sanguíneos en una zona concreta del tumor, el anticuerpo no podrá entrar. La pequeña molécula, en cambio, se difunde y, por tanto, no depende totalmente de los vasos sanguíneos del tumor ni de su hiperpermeabilidad. Creo que en el futuro, la pequeña molécula estará disponible comercialmente y hará que la inmunoterapia sea asequible para los pacientes con cáncer”.

Este trabajo ha contado con el apoyo de la Fundação para a Ciência e a Tecnologia, Ministério da Ciência, Tecnologia e Ensino Superior (FCT-MCTES), del Ministerio de Sanidad israelí en el marco de EuroNanoMed-II. A su vez, de la Fundación “La Caixa”, de la Liga Portuguesa Contra o Cancro, del ERC, de la Israel Science Foundation, de la Melanoma Research Alliance, del Israel Cancer Research Fund (ICRF) Professorship award y de la Morris Kahn Foundation.

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